年龄只是一个数字，但在生物学上，同龄人可能并不“同龄”。同样是60岁，有人神经系统已出现分子层面的衰老迹象，有人肌肉细胞仍相对年轻；有人未来慢病风险升高，有人却维持较好的生理状态。真正值得追问的是：这些差异能否通过一管血被捕捉到？
2026年6月15日，斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在发表研究“Plasma proteomic signatures of cellular aging predict human disease”。该研究基于60,542名个体的血浆蛋白质组数据，构建40余种细胞类型的衰老模型，尝试从血浆蛋白中估算不同细胞类型的生物学年龄，并进一步评估其与AD、ALS、肺癌、糖尿病等疾病发生以及死亡风险之间的关系。
衰老并不是全身同步发生的。器官衰老时钟已经提示，不同器官的分子老化速度并不一致；如果进一步追问到细胞类型层面，传统组织样本或单细胞研究很难在人群中大规模开展。血浆蛋白质组的价值正在于此：它可以通过外周血获得，并在高通量检测基础上捕捉与不同细胞来源相关的分子信号。
因此，这项研究的核心不是单纯建立一个“总衰老评分”，而是把血浆蛋白与细胞类型参考图谱连接起来，再为不同细胞类型建立生物学年龄模型，从而回答：哪些细胞先老？这些细胞状态是否能够解释未来疾病风险？
研究路线可概括为“血浆蛋白检测 - 细胞来源映射 - 细胞衰老建模 - 疾病与死亡风险分析”。它不是简单比较几个差异蛋白，而是先用血浆蛋白反推细胞状态，再评估这些细胞状态与疾病结局的关系。
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步骤 |
做什么 |
关键数据 / 目的 |
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细胞来源映射 |
用HPA单细胞转录组筛选细胞类型富集蛋白。 |
SomaScan: 7,289个血浆蛋白中1,202个进入建模，提供高覆盖候选特征。 |
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细胞年龄建模 |
弹性网络回归 + bootstrap aggregation建模。 |
SomaScan: KADRC训练，GNPC/NSHD应用；Olink: UKB验证框架。 |
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age gap计算 |
预测生物年龄，并与同龄平均水平比较。 |
正值=加速衰老，负值=相对年轻；z-score>2=极端衰老。 |
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风险分析 |
关联age gap与疾病发生和死亡结局。 |
相关分析、Cox、Kaplan-Meier和PARS评分评估疾病/死亡风险。 |
图1. 基于血浆蛋白质组学构建细胞衰老模型研究框架
同龄人不同命运：有些细胞先老，有些细胞仍年轻
研究发现，约20-25%的个体存在单一细胞类型的极端衰老，约1-3%的个体存在10种以上细胞类型的广泛极端衰老。不同细胞的“提前变老”时间并不相同：神经元、胶质细胞和施旺细胞更偏向高龄阶段出现极端衰老，而肠杯状细胞、纤毛细胞在60岁前就可出现较高比例的加速衰老。
生活方式和遗传背景也会影响细胞年龄。健康生活方式人群整体呈现更年轻的细胞年龄，吸烟合并肥胖者则表现为多细胞生物学年龄升高。APOE4携带者星形胶质细胞更老、巨噬细胞更年轻；APOE2携带者呈相反模式，提示同一遗传背景可能在不同细胞系统中产生方向相反的影响。
图2. 细胞衰老特征揭示个体间衰老异质性
神经退行性疾病：骨骼肌与星形胶质细胞是关键线索
在神经退行性疾病中，ALS与骨骼肌细胞衰老的关联最强。纵向分析显示，极端骨骼肌细胞衰老者相较细胞年轻者，未来发生ALS的风险显著升高（HR=12.74）。这提示ALS相关分子改变可能并不局限于运动神经元，外周肌肉系统也可能较早发生异常。
AD方面，星形胶质细胞衰老是突出的风险信号。极端星形胶质细胞衰老者相较细胞年轻者，未来AD风险升高（HR=12.59）。在APOE4/4纯合人群中，若同时存在星形胶质细胞极端衰老，15年AD累积发病率为38.3%；而星形胶质细胞正常者为12.6%。研究中APOE4/4且星形胶质细胞年轻的样本数较小，但结果提示，基因风险之外，细胞状态可能进一步影响疾病易感性。
图3. 细胞类型特异性年龄估计与神经退行性疾病相关
癌症和慢病：从临床风险因素到细胞状态分层
肺癌分析中，肺泡2型细胞和呼吸道上皮谱系极端衰老具有较强预测价值。当前吸烟者本身风险升高，而若同时伴随两类呼吸相关细胞极端衰老，肺癌风险进一步增加（HR=15.33；单纯当前吸烟HR=9.69），提示传统临床风险因素之外，细胞状态可能提供额外分层信息。
2型糖尿病中，髓系细胞极端衰老预测价值突出（HR=3.88），并在调整已知风险因素后仍有独立预后价值。研究还观察到COPD、心衰、卒中和淋巴瘤等疾病与不同细胞衰老模式相关。
图4. 细胞衰老特征预测癌症和慢性疾病风险
多细胞衰老负担：PARS把系统性衰老量化
单一细胞极端衰老与多细胞广泛衰老不是同一层面的风险。研究显示，累积极端衰老细胞类型越多，生存率越低：正常衰老者15年生存率约90%，而超过20种细胞类型极端衰老者约34%。研究者进一步构建PARS多细胞衰老风险评分，并在UKB训练集、UKB测试集及NSHD队列中实现死亡风险分层。
图5. 细胞衰老状态提示生存结局与恢复力
这项研究的意义不只是“发现几个标志物”，而是展示了高通量血浆蛋白组学的新用法：从差异蛋白筛选，走向细胞来源解析、衰老时钟构建、风险模型开发和跨队列验证。
对SomaScan应用而言，核心价值不只是蛋白数量多，而是高覆盖度检测能够为无假设探索、机器学习建模、细胞来源解析和纵向风险分层提供足够的特征空间。对于衰老、AD/神经退行性疾病、慢病队列、肿瘤早筛和干预随访研究，这类设计提示我们：不应只问“哪些蛋白变了”，还应进一步追问这些蛋白指向哪些细胞状态，以及这些状态能否解释未来风险。
这篇Nature Medicine研究把血浆蛋白质组从传统biomarker筛选推进到“细胞分辨率”的生物学状态量化。依托大规模血浆蛋白队列数据和亲和蛋白组平台，研究者发现不同细胞类型的衰老并不同步，且特定细胞衰老模式与AD、ALS、肺癌、糖尿病、COPD及死亡风险相关。对于未来课题设计而言，真正值得借鉴的是它的研究框架：高通量血浆蛋白检测 + 单细胞参考图谱 + 机器学习建模 + 纵向队列验证。这个框架也说明，血浆蛋白组学正在从“找蛋白”，走向“解释细胞状态与疾病轨迹”。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04446-y
文案：何嘉乐
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