【客户文章】Cancer Cell重磅发表：中山大学肿瘤防治中心利用10x单细胞测序揭示胃癌新辅助免疫化疗的耐药机制与疗效预测新模型

文章题目：Dissecting genetic and immune drivers of heterogeneous responses to neoadjuvant immunochemotherapy in gastric cancer

发表期刊：Cancer Cell

影响因子：48.8

发表时间：2026年2月

发表单位：中山大学肿瘤防治中心

云准实验室提供的服务：10x Genomics单细胞测序服务

研究背景

胃癌是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。近年来，新辅助免疫化疗（nICT）的出现为局部晚期胃癌患者带来了新的希望。然而，临床研究表明，超过50%的患者无法从这种联合治疗中获益。

肿瘤微环境（TME）的高度异质性是导致治疗耐药的主要原因之一。以往的研究存在一定的局限性，如仅关注单一组学数据、单臂研究或仅分析治疗前的样本，难以全面揭示治疗过程中肿瘤基因组和免疫微环境的动态变化。

研究设计

研究团队依托中山大学肿瘤防治中心发起的NEOSUMMIT-01临床试验，共纳入110例胃癌患者，收集了治疗前后的206份样本。研究采用了10x Genomics单细胞测序、全外显子测序、 bulk RNA测序及蛋白质组学等多组学技术，构建了胃癌治疗过程中的高分辨率图谱。

技术路线

研究结果

1，五种肿瘤微环境生态型（Ecotypes）的鉴定

本研究收集22例患者的38份样本，包括治疗前和术后样本，通过10x Genomics单细胞测序数据，研究团队首次系统性地将胃癌TME划分为五种不同的生态型（EC1-EC5），并揭示了它们对治疗的不同响应模式：

• EC1（免疫激活型）：富含组织驻留记忆T细胞和细胞毒性T细胞。这类患者对nICT响应最佳。

• EC2（三级淋巴结构型）：以B细胞富集为特征，nICT可促进TLS成熟，增强抗肿瘤免疫。

• EC3（血管正常化型）：与血管生成相关，nICT可抑制促血管生成的髓系细胞。

• EC4（ECM组织型）：与细胞外基质形成相关，对治疗响应中等。

• EC5（代谢免疫抑制型）：富集脂质相关TREM2+巨噬细胞和免疫抑制性DC细胞，这类患者对nICT完全不响应。

  

  图 肿瘤微环境生态型类型及其临床相关性

研究团队重点关注了治疗效果最差的EC5型。通过分析肿瘤细胞亚群与EC5的相关性，他们发现一个特定的肿瘤细胞亚群——Cluster 11，与EC5高度相关。这类细胞高表达APOA1，呈现出“肠上皮样细胞”的特征。

进一步的细胞互作分析发现，APOA1+肿瘤细胞通过分泌脂蛋白，与TREM2+巨噬细胞上的受体相互作用，诱导巨噬细胞向免疫抑制表型极化，从而抑制T细胞功能，导致免疫治疗耐药。

功能实验证实：

• 在小鼠模型中，过表达APOA1的肿瘤对免疫化疗耐药性显著增强；

• 使用抗TREM2抗体阻断这一互作，可以显著逆转耐药，增强PD-1抗体的治疗效果。

3，疗效预测生物标志物与多组学分型模型

除了单细胞层面的发现，研究团队还通过多组学筛选，鉴定出一系列与nICT疗效相关的生物标志物：

• 有利标志物：LRP1B突变、SBS6突变特征、FDXR高表达。

• 不利标志物：SBS19突变特征、HLA-B*15:02基因型、FGFR通路激活。

基于以上发现，研究团队构建了一个多组学分型（MOS）模型，将患者分为三个亚型（MOS1-3）。该模型能够有效预测患者对nICT的响应，并为不同亚型提出了针对性的治疗策略：

• MOS1：单用免疫化疗可能就足够；

• MOS2：免疫沙漠型，可考虑联合AKR蛋白抑制剂；

• MOS3：APOA1高表达型，可考虑靶向NR5A2或TREM2。

图 MOS亚型可预测免疫化疗的临床获益

总结

这项研究不仅是目前胃癌新辅助免疫化疗领域最大规模的多组学研究之一，更通过10x Genomics单细胞测序技术，以前所未有的分辨率描绘了胃癌免疫微环境的动态变化。研究不仅揭示了APOA1+肿瘤细胞与TREM2+巨噬细胞互作驱动耐药的新机制，还构建了指导临床精准分型的预测模型。

图 研究概述

云准实验室为能够助力这一高水平研究感到自豪。10x Genomics单细胞技术正在成为肿瘤免疫研究不可或缺的工具，帮助科研人员深入理解疾病机制，发现新的治疗靶点，最终造福患者。如果您也对单细胞测序感兴趣，欢迎联系我们，共同探索肿瘤微环境的无限奥秘。

 

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