SomaScan在精准医疗领域的应用
神经退行性疾病、心力衰竭、肺动脉高压、慢性肾病及小细胞肺癌等重大疾病，因发病机制复杂、异质性强，给临床诊断与治疗带来巨大挑战。传统诊疗依赖整体病理观察或单一生物标志物，难以捕捉疾病分子调控网络的动态变化，无法满足精准分型、早期筛查、耐药机制解析及预后评估的需求。高通量蛋白质组学技术的突破为解决上述困境提供了关键支撑，其可系统性检测血浆、脑脊液、尿液等体液中数千种蛋白质的表达谱，直接反映疾病相关的组织功能异常、信号通路紊乱及器官间相互作用。结合机器学习、无监督聚类、多组学整合等分析方法，能深度挖掘疾病特异性分子特征、解析异质性根源、发现潜在生物标志物及药物靶点，推动重大疾病研究从 “症状导向” 向 “分子导向” 转型，为个体化医疗提供坚实的理论基础与技术支撑。
全球超 5700 万人受神经退行性疾病影响，发病率每 20 年翻倍，目前尚无根治手段，治疗选项有限。存在疾病异质性强、临床前和前驱期漫长、病理机制不明及诊断困难等问题，严重阻碍了临床诊疗进展。生物标志物对疾病早期检测、预后判断、分期分型至关重要。高通量分子研究为生物标志物发现提供了可能，但大规模多样化数据集的构建难题制约了研究推进，为此，全球神经退行性变蛋白质组学联盟（GNPC）建立了大型标准化蛋白质组数据集，2025年Farhad Imam[1]团队以此数据集为基础在Nature Medcine发表名为：“The Global Neurodegeneration Proteomics Consortium: biomarker and drug target discovery for common neurodegenerative diseases and aging”的文章以加速相关研究。
通过 SomaScan 平台检测来自 23 个队列的 18645 名参与者的血浆蛋白，整合 35056 份蛋白组学检测数据（含血浆、血清、脑脊液样本），累计完成约 2.5 亿次独特蛋白质测量，同时结合 40 项临床特征数据（含人口统计学、生命体征等）。采用队列分层分析、荟萃分析、LASSO 回归、Reactome 通路富集分析等方法，并通过跨平台验证，系统探究神经退行性疾病相关蛋白特征。
发现 AD、PD、FTD、ALS 四种疾病的特异性血浆差异蛋白：AD 中 27 种蛋白升高、130 种蛋白降低，富集于糖代谢等通路；PD 有 40 种蛋白升高、15 种蛋白降低，涉及蛋白稳态等过程；FTD 有 9 种蛋白显著下调，与突触维持相关；ALS 蛋白富集骨骼肌相关通路。构建由 256 种蛋白组成的跨疾病临床严重程度面板，与 CDR 评分、认知测试结果高度相关。识别出 5 种蛋白（SPC25、NEFL 等）构成的 APOE ε4 基因型预测特征，准确率达 0.90-0.96。另一方面研究也揭示了疾病特异性器官衰老模式：AD 与脑、动脉、肝脏衰老相关，PD 与肌肉衰老存在独特关联。文章里的发现为神经退行性疾病的早期诊断、分型及药物靶点发现提供了关键分子依据。
图1.循环血液蛋白质组可确定神经退行性疾病类型
射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）的住院率和死亡率风险缺乏全面的蛋白层面机制解析，现有生物标志物在风险预测和通路挖掘上存在局限。大规模蛋白质组学技术为临床研究提供了广谱检测工具，可系统分析循环蛋白与疾病结局的关联。2022年诺华生物医学研究所Luqing Zhang[2]团队在Circulation发表名为“Aptamer Proteomics for Biomarker Discovery in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction”的文章，基于 ATMOSPHERE 和 PARADIGM-HF 两项 HFrEF 临床试验，通过 SomaScan 平台旨在筛选与 HFrEF 患者住院或心血管死亡风险相关的蛋白标志物，挖掘新的生物学通路，同时优化临床风险预测模型，填补现有诊断和预后评估的不足。
纳入两项试验共 2515 例 HFrEF 患者，基线时通过 SomaScan 检测 4076 种血清蛋白。经质量控制后在发现队列中通过 Cox 回归筛选与主要终点（心衰住院 / 心血管死亡）相关的蛋白（FDR<0.05），在验证队列中进行 Bonferroni 校正验证（P<0.05）。采用两种协变量模型调整混杂因素，通过 Cox LASSO 回归构建 64 蛋白风险评分，并与临床评分及传统标志物对比。
在最小调整模型中，发现队列 377 种蛋白与主要终点相关，其中 167 种在验证队列中复制成功，包括新标志物 SVEP1 及已知标志物 GDF15、NT-proBNP 等，SVEP1 的风险关联强度与 NT-proBNP 相当且经两种适配体验证。调整 13 项额外风险因素后，64 种蛋白在两项试验中仍保持显著关联。研究构建的 64 蛋白风险评分在验证队列中 C 统计量达 0.70，显著优于临床评分（0.64）、NT-proBNP（0.65）及 hs-cTnT（0.65），且与三者联合模型效果相当（0.70）。该评分单独使用时，2 年净重新分类指数较上述单一指标均有显著提升，与三者联合模型相比无显著差异。此外，低蛋白风险评分患者使用沙库巴曲 / 缬沙坦较依那普利的主要终点获益更显著（P 交互 = 0.01）。SVEP1 作为新型胞外基质蛋白，其与 HFrEF 结局的关联机制可能涉及炎症及动脉粥样硬化相关信号通路，为疾病机制研究提供了新方向。
图2.与心力衰竭住院及心血管死亡风险相关血清蛋白
肺动脉高压（PH）临床分类基于病因学标准，但近 40% 患者存在混合病因，且难以反映分子驱动机制，限制了靶向治疗发展。血浆蛋白质组作为 “液体活检” 工具，可揭示疾病分子表型，但现有研究多局限于动脉性肺动脉高压（PAH）亚型，聚焦预后标志物而非诊疗导向的分子分型。2025年英国伦敦帝国理工学院医学院国家心脏和肺部研究所Athenaïs Boucly[3]团队在Am J Respir Crit Care Med上发表名为“Clustering Patients with Pulmonary Hypertension Using the Plasma Proteome”的文章，通过对广泛 PH 患者群体进行血浆蛋白质组无监督聚类，旨在突破临床分类局限，识别独立于病因的分子亚型及相关通路，为 PDGF、TGF-β 等通路靶向药物提供诊疗标志物，推动 PH 精准医疗发展。
纳入 470 例 PH 患者、136 例症状性非 PH 对照及 59 例健康对照组成发现队列，通过 SomaScan 7K 平台筛选出区分 PH 与两类对照的 156 种蛋白，经 UMAP 降维后 k-means 聚类。在英、法两国独立队列（共 308 例；SomaScan 5k和11k）中验证聚类稳定性及与预后的关联，通过通路富集分析探索分子机制并评估患者聚类动态变化。
发现队列中 156 种差异蛋白将 PH 患者分为 4 个稳定聚类，5 年生存率差异显著：聚类 4（78%）> 聚类 2（62%）> 聚类 3（44%）> 聚类 1（33%）。聚类 1 患者病情最严重（BNP 水平最高、6 分钟步行距离最短），聚类 4 病情最轻。该分类在独立 PAH 及 PH-LHD 队列中验证有效，且聚类动态变化与生存结局相关 —— 从聚类 2，3 转为聚类 1 者生存率下降，从聚类 1 转出者生存率改善。通路富集显示，PDGF 通路在聚类 3 中上调，TGF-β 通路在聚类 1 中高表达，其中 PDGF-BB、激活素 A 等关键蛋白在对应聚类中显著升高。在普通人群队列中，高死亡风险的聚类 1 占比仅 0.032%，远低于 PH 患者（22.4%），证实聚类与 PH 病理状态紧密相关。这些聚类为 PDGF、TGF-β 通路靶向药物提供了精准选择依据，可作为 PH 诊疗标志物指导个性化治疗。
图3.蛋白质组簇
慢性肾病（CKD）当前基于估算肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿的分期分类，未反映肾脏内部分子机制的异质性，限制了精准医疗发展。尽管肾活检病理评估能提供器官局部状态，但不同病理诊断间分子特征存在重叠，仍难以指导个性化诊疗。2024年阿斯利康生物制药研发部，Anna Reznichenko[4] 团队在Kidney Int发表名为“Unbiased kidney-centric molecular categorization of chronic kidney disease as a step towards precision medicine”的文章，通过肾脏活检组织转录组为基础，联动尿液蛋白质组分析，通过无偏倚分子分类策略，挖掘 CKD 患者蛋白质组表达模式差异，识别独立于临床分期和病理诊断的分子亚型，揭示亚型特异性蛋白质组特征与疾病进展的关联，为开发基于蛋白质组的无创生物标志物面板和靶向治疗靶点提供支撑。
通过SOMAscan 1.3K平台对 38 例 CKD 患者的尿液样本的 1300 种蛋白检测，结合肾脏活检转录组数据，通过无偏倚分析筛选各分子亚型间的差异蛋白。针对高进展风险亚型构建蛋白特征面板，采用判别分析验证其区分效能，并关联临床结局评估蛋白质组特征的临床价值。
尿液蛋白质组分析揭示了 CKD 4 种分子亚型（CKD-Blue、Gold、Olive、Plum）存在显著差异特征，在验证队列中，各亚型与健康对照及亚型间均存在蛋白表达差异，且与肾脏转录组特征一致。针对高进展风险的 CKD-Gold 亚型，筛选出 25 种差异富集的尿液蛋白，构建的蛋白特征面板区分 CKD-Gold 与其他亚型的 AUC 达 0.83。该面板预测的 CKD-Gold 亚型患者终末期肾病发生率（29%）高于其他亚型（13%），虽未达统计学显著水平，但显示出潜在预后价值。此外，已知肾脏损伤标志物（如簇集蛋白、表皮生长因子、脂肪酸结合蛋白 1）在各分子亚型中呈现特异性分布，其转录水平与尿液蛋白水平变化趋势一致。这些蛋白质组特征独立于传统临床和病理指标，不仅验证了分子亚型的生物学特异性，还为开发无创、基于蛋白质组的 CKD 亚型诊断工具提供了核心靶点，为后续临床转化奠定基础。
图4.CKD的分子分类及疾病进展
免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的核心治疗手段，但耐药问题仍是临床重大挑战。现有 PD-L1、TMB 等生物标志物预测效能有限，难以精准指导治疗决策。血浆蛋白质组作为无创 “液体活检” 工具，可综合反映肿瘤、免疫微环境及全身代谢状态，为解析耐药机制提供丰富信息。基于此，2025年OncoHost Michal Harel[5]团队在JITC发表名为：“Decoding resistance to immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: a comprehensive analysis of plasma proteomics and therapeutic implications”的文章,聚焦 PROphet 模型中的 388 种 “耐药相关蛋白”（RAPs），通过系统分析其生物学特征与表达模式，揭示了 NSCLC 患者 ICI 耐药的分子机制，为开发个性化治疗策略提供了理论支撑。
纳入 272 例接受 ICI 治疗的 NSCLC 患者（76 例临床获益、196 例无临床获益）及 50 例健康对照，通过 SomaScan 7k panel检测血浆蛋白质组。以 388 种 RAPs 为核心，通过富集分析探究其生物学功能与组织来源，结合分层聚类解析表达模式，关联临床预后因素，并通过药物数据库筛选 RAPs 靶向治疗药物。
RAPs 显著富集于肺癌相关蛋白、肝细胞来源蛋白及细胞增殖、细胞外基质重塑、侵袭转移等通路。聚类分析将核心 RAPs 分为 5 种表达模式：模式 A（健康人群高表达）含 AFM、LEP 等抗肿瘤相关蛋白；模式 B（临床获益组高表达）含 SERPINF2 等免疫调节蛋白；模式 D 和 E（无临床获益组高表达）富集 CD39、IL-6、FGL1 等耐药相关蛋白，涉及免疫抑制、血管生成等机制。72 种 RAPs 与年龄、肝转移等预后因素相关，17.5% 的 RAPs 为已验证药物靶点，包括 NSCLC 获批药物靶点。患者个体 RAP 谱显示耐药机制具有异质性，可通过评分区分血管生成、细胞增殖等不同耐药相关过程，为匹配个性化联合治疗方案提供依据。这些结果明确了 RAPs 在 ICI 耐药中的核心作用，为临床转化奠定基础。
图5.NSCLC患者与健康受试者中RAP表达层次聚类分析
精准医疗正借助多维度技术革新重塑疾病诊疗格局，上述五篇研究从神经、心血管、呼吸、肾脏及肿瘤五大核心领域，展现了其全方位应用价值。在疾病分型上，突破传统临床标准局限，通过血浆 / 尿液蛋白质组学、组织转录组学等技术，实现肺动脉高压 4 类分子亚型、慢性肾病 4 种分子分类、非小细胞肺癌耐药相关蛋白分型等精准分层，且亚型与预后紧密关联。在生物标志物开发方面，筛选出心力衰竭 64 蛋白风险评分、慢性肾病 25 尿蛋白特征面板、神经退行性疾病 APOE ε4 相关蛋白标志物等，为无创诊断、预后预测提供工具。在治疗指导上，明确各亚型特异性通路（如 PDGF、TGF-β 通路），解析肺癌 ICI 耐药异质性机制，为靶向药物选择、个性化联合治疗方案制定提供依据。同时，研究采用多中心队列验证与跨平台技术整合，确保了精准医疗方案的稳定性与可重复性，推动其从科研走向临床实践，为疾病早期干预、疗效提升及精准预后开辟新路径。
参考文献
[1]Imam, Farhad et al. “The Global Neurodegeneration Proteomics Consortium: biomarker and drug target discovery for common neurodegenerative diseases and aging.” Nature medicine vol. 31,8 (2025): 2556-2566. doi:10.1038/s41591-025-03834-0
[2]Zhang, Luqing et al. “Aptamer Proteomics for Biomarker Discovery in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction.” Circulation vol. 146,18 (2022): 1411-1414. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061481
[3]Boucly, Athénaïs et al. “Clustering Patients with Pulmonary Hypertension Using the Plasma Proteome.” American journal of respiratory and critical care medicine vol. 211,8 (2025): 1492-1503. doi:10.1164/rccm.202408-1574OC
[4]Reznichenko, Anna et al. “Unbiased kidney-centric molecular categorization of chronic kidney disease as a step towards precision medicine.” Kidney international vol. 105,6 (2024): 1263-1278. doi:10.1016/j.kint.2024.01.012
[5]Harel, Michal et al. “Decoding resistance to immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: a comprehensive analysis of plasma proteomics and therapeutic implications.” Journal for immunotherapy of cancer vol. 13,5 e011427. 22 May. 2025, doi:10.1136/jitc-2024-011427
文案：何嘉乐 云准技术支持
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