空间免疫表型预测抗PD-1治疗效果，并揭示T细胞免疫逃避机制

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌(BC)的一种侵袭性形式(占所有BC的10-20%)，其特征是缺乏激素受体，治疗选择有限。基于肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)数量相对较高，TNBC被认为是最具免疫原性的BC亚型，与其他BC亚型相比，TNBC对免疫检查点抑制(ICI)反应的可能性更高。

如果对炎症、排除和忽略的空间表型进行识别，可以预测TNBC和其他肿瘤类型的免疫治疗预后，并预测转移性TNBC和黑色素瘤对抗PD1治疗的反应。

为了更好地理解对ICI缺乏反应，来自荷兰多家癌症研究中心的团队，使用多重免疫荧光和测序技术，分析了681个TNBC的空间免疫细胞环境与临床结果和T细胞逃避途径的关系，并对免疫逃避的信号通路及机制进行了解读。这些免疫表型为开发针对空间免疫表型的治疗提供了理论基础，以增强TNBC患者对ICI的反应。

同时作者研究团队开发了一种基因表达分型方法，希望可以在不需要CD8+ T细胞染色的情况下评估空间免疫表型的预后和预测价值。并使用TONIC试验的转移性患者数据集测试了空间表型分类方法预测抗PD1治疗后TNBC患者预后的能力。 

事实上，基因表达分型方法可以预测抗PD-11治疗效果，即炎症表型对治疗反应的阴性预测值(NPV)为0.9，而阳性预测值(PPV)为0.6。与炎症型相比，被排除和忽略表型的患者OS缩短(log-rank, p=0.05，图2h)。值得注意的是，空间表型可以独立于免疫细胞PD-L1预测临床结果，但仍跟sTIL相关。

研究团队开了一种新型基因表达分类方法，可以捕获排除型、忽略型和炎症表型的差异，预测各种癌症的预后以及转移性TNBC患者的抗PD-1反应。

结合多重免疫荧光和测序技术，揭示免疫排除型（与抗PD-1抗性相关），显示Collagen-10沉积，糖酵解增强，TGFβ/VEGF通路激活; 免疫忽略型(与抗PD1抗性相关)，显示高密度CD163+髓系细胞或激活WNT/PPARγ通路; 炎症表型, 与抗PD-1反应相关, 表型为坏死、高密度的CLEC9A+树突状细胞、独立于新抗原的高TCR克隆性以及T细胞共抑制受体的表达增强。这些结果提示，原发性TNBC的空间免疫表型具有独特的免疫决定因素，以及肿瘤微环境(TME)和免疫应答介导的T细胞逃避途径。

上述分子机制的研究提示不同空间表型特征中T细胞逃避路径可以为ICI治疗提供了可操作的靶点。TONIC试验发现，在顺铂和阿霉素诱导治疗后，炎症表型的比例增加，这表明空间表型具有可塑性，而冷TNBC(即冷TNBC)的表型具有可塑性，提示这两种类型患者治疗受益的可能性。

综上，免疫排除型和忽略型呈现不响应抗PD1治疗，可以被认为是冷肿瘤的变种，对其进行空间表型的识别，具有良好的预测价值。使用多色免疫荧光和新的基因测序分析方法，揭示了不同表型中免疫逃逸的信号通路和分子机制，为重塑免疫排除型和忽略型患者的免疫环境，提高抗PD-1治疗效果的可能性。