致命性 COVID-19新冠肺炎患者肺泡上皮损伤及免疫细胞浸润的机制探索

当前COVID-19新冠肺炎疫情肆虐全球，全球病毒感染和死亡人数持续增加，对人类生命健康和经济发展带来巨大威胁。然而对于COVID-19病毒感染死亡的机制研究和治疗手段仍旧十分缺乏，因此对于深入的病理机制研究和有效药物的开发显得尤为迫切。

近日来自Columbia University Irving Medical Center和University of Pittsburgh等单位联合发表了题为“Immune and epithelial determinants of age-related risk and alveolar injury in fatal COVID-19”的研究论文，针对COVID-19肺炎患者的肺泡功能障碍导致患者死亡的病理学机制进行了深入探索研究，为后续COVID-19肺炎患者的治疗和干预提供了重要思路。

COVID-19 新冠肺炎患者呼吸衰竭的特点是肺泡气体交换界面的广泛破坏，为了阐明肺泡肺损伤的决定因素，作者对 24 名 COVID-19 尸检肺组织样本进行了上皮细胞和免疫细胞深度分析。发现在所有致命的 COVID-19 病例中2 型肺泡上皮 (T2AE) 细胞显著丧失，肺泡周围淋巴细胞的细胞毒性显著增加，即使是在典型的急性肺损伤早期阶段也是如此。在未感染器官供体的肺中，随着年龄的增长T2AE 也逐渐丧失，这将会增加老年人对 COVID-19 介导的肺损伤易感性和重症发生率。

COVID-19早期和晚期死亡的组织病理学结果

致命性COVID-19中肺泡上皮细胞缺失与肺组织病理学特征

在致命的 COVID-19 病例中巨噬细胞浸润因肺损伤的组织病理学模式而异，基于Opal多重荧光标记方案对于CD4, CD8, CD163, GzmB, CD19, MMP9等生物标记物进行原位分析，发现在急性肺损伤的病例中CD4+ 巨噬细胞的积累，这些巨噬细胞表达明显高水平的 T 细胞活化和共刺激基因，并且与肺泡上皮细胞耗竭和 CD8 T 细胞细胞毒性程度的增加密切相关。研究结果表明T2AE 缺乏可能是与年龄相关的 COVID-19 致命风险的病理基础，并在感染后不久引发肺泡功能的障碍导致患者死亡。

COVID-19作为一种新型的呼吸道病原体，具有独特的感染机制能够迅速诱导呼吸衰竭，其导致的死亡风险随着年龄的增长而逐渐显著增加，重症 COVID-19 患者死亡的主要原因是肺损伤导致肺气体交换失败。由于 COVID-19 中呼吸衰竭的过程非常迅速，因此在建立支持性护理之前，死亡往往会突然发生，而没有明显的肺免疫浸润或急性肺损伤 (ALI) 的典型组织病理学破坏。

肺泡气体交换由 1 型肺泡上皮细胞 (T1AE) 组成，形态扁平积极参与气体交换；2 型肺泡上皮细胞 (T2AE) 具有立方形态，可产生维持肺泡表面张力所需的肺表面活性剂。T2AE 的分化程度低于 T1AE，并且具有自我更新和修复肺泡上皮损伤的细胞再生能力。COVID-19感染的免疫病理学反应在肺泡上皮细胞中起主要破坏作用，COVID-19 患者肺部测序研究和 COVID-19 尸检样本的测序结果揭示了上皮和免疫功能的严重失调。

致命性COVID-19中肺T细胞毒性与肺泡上皮细胞丢失的相关性

T2AE 细胞损失和肺泡周围细胞毒性增加作为致命 COVID-19 早期肺组织变化的关键要素，这些变化在典型的组织学 ALI 模式出现之前就表现出来。在未感染个体的肺部我们发现 T2AE 细胞的选择性消耗与年龄增加正相关，这表明较低的T2AE 密度可能会增加老年人因 COVID-19 造成严重肺损伤的风险。

在患有 ALI 的致命 COVID-19 病例的肺部发现巨噬细胞明显浸润，表达高水平的 T 细胞活化和共刺激基因，这与肺泡上皮细胞耗竭和 CD8 T 细胞细胞毒性程度的增加密切相关。研究结果为肺泡上皮细胞与年龄和免疫细胞浸润的动力学和相互关系提供了重要见解，并阐明了免疫细胞如何协调 COVID-19 中的肺泡损伤，为未来的患者治疗提供了新的技术思路。

参考文献

1. Immune and epithelial determinants of age-related risk and alveolar injury in fatal COVID-19. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.157608.

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