新文速递 I PhenoImager空间表型分析CD39 阳性T细胞，有效预测黑色素瘤患者免疫治疗无复发生存期

近年来免疫检查点抑制剂 (ICI) 显著推进了许多癌症的治疗，尤其是黑色素瘤，与单纯手术相比，辅助免疫检查点抑制剂 (ICI) 免疫疗法显著降低了黑色素瘤患者的复发率。然而，48% 的抗 PD-1 治疗患者会在 4 年内出现复发性疾病。有必要对于辅助 ICI 后复发的生物标志物进行深入研究，以识别需要替代治疗策略的患者。

由于细胞毒性 T 细胞对PD-1抑制剂的抗肿瘤反应至关重要，科学家们试图确定特定亚群是否可以预测抗 PD-1 治疗的黑色素瘤患者的复发。近期来自Melanoma Institute Australia和The University of Sydney等单位的研究人员联合发表题为“Higher proportions of CD39+ tumorresident cytotoxic T cells predict recurrence-free survival in patients with stage III melanoma treated with adjuvant immunotherapy”的研究论文，确定了CD39阳性 T 细胞群不仅可作为代表抗 PD-1 治疗后肿瘤病人的无复发生存时间RFS的生物标志物，而且可能是治疗操作和增强免疫治疗癌症患者预后的途径。

作者通过分析在辅助纳武利尤单抗/派姆单抗±低剂量/低间隔易普利姆玛治疗前后之前采集的肿瘤切除标本（n=103），寻找与 III 期黑色素瘤患者复发的关联。使用PhenoImager多重免疫组织化学量化肿瘤内 CD8+ T 细胞群使用表型标记 CD39、CD103 和 PD-1，并联合患者生存状态的预后信息进行对比分析。结果发现中位随访时间为 19.3 个月，37/103 (36%) 的患者出现复发。两个 CD8+ T 细胞亚群与复发显著相关。首先，CD39+ 肿瘤驻留记忆T细胞（CD39+CD103+PD-1+CD8+ (CD39+ Trm)）在无复发患者中占 CD8+ T 细胞的比例显著更高（p=0.0004）。相反，旁观者 T 细胞（CD39-CD103-PD-1-CD8+）在复发患者中占 T 细胞的比例显著增加（p=0.0002）。

与单纯手术或辅助伊匹单抗相比，辅助 pembrolizumab 和 nivolumab（抗 PD-1）显著提高 III 期黑色素瘤患者的无复发生存期（RFS），pembrolizumab 的 3 年 RFS 为 64%，而 pembrolizumab 为 44%仅用于手术。此外，与单独手术相比，辅助易普利姆玛（抗 CTLA-4）可提高总体存活率，但具有显著的毒性。抗 PD-1 与抗 CTLA-4 在新辅助治疗或切除的 IV 期疾病中的组合已证明 RFS 延长，尽管 nivolumab 与低剂量/低间隔抗 CTLA-的辅助联合治疗试验4 为阴性。因此，需要预测性生物标志物根据患者的复发潜力对患者进行分层，以试图更好地确定风险/对个体患者有益。

目前最广泛的生物标志物是肿瘤程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的表达，使用 PD-L1 作为生物标志物源于试验表明辅助抗 PD-1 治疗，PD-L1 阳性黑色素瘤患者的 3 年 RFS 为 65%，而 PD-L1 阴性肿瘤患者为 57%。因此，PD-L1 表达不常规用作选择黑色素瘤治疗的生物标志物。48% 的黑色素瘤具有 BRAF 基因突变，其中 BRAF V600E 突变是最常见的。大约 80% 的具有这种突变的肿瘤对联合使用 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂治疗的靶向治疗敏感。

Anti-PD-1+anti-CTLA-4 用于新辅助治疗，抗 PD-1 联合或不联合抗 CTLA-4 在肿瘤晚期应用，对 TMB 和 IFN-γ 的研究源于强烈关联的一致证明晚期转移性疾病患者 CD8+ T 细胞浸润增加与抗 PD-1 治疗反应改善之间的关系。与单独的 CD8 T 细胞数量相比，与晚期黑色素瘤患者抗 PD-1 反应的关联更强。

CD103+CD8+ T 细胞被称为“组织驻留记忆细胞 (Trms)”，近年来，CD39 也引起了人们的兴趣，因为它被识别在肿瘤微环境中由 CD8+ T 细胞表达时作为肿瘤抗原特异性标志物的作用。由于该功能尚未得到证实，并且由于 CD39 经常与 PD-1 和 CD103 共表达，因此目前更好地将其描述为肿瘤反应性而非抗原特异性的标志物。本研究表明CD39+阳性T细胞可以作为预测黑色素瘤免疫治疗复发风险提示的生物标志物。

参考文献

1. Higher proportions of CD39+ tumor-resident cytotoxic T cells predict recurrence-free survival in patients with stage III melanoma treated with adjuvant immunotherapy. J Immunother Cancer. 2022; 10(6): e004771