SomaScan蛋白质组学—揭示血浆蛋白质组与冠心病和颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的关系:来自KORA F4研究的结果
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SomaScan蛋白质组学—揭示血浆蛋白质组与冠心病和颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的关系:来自KORA F4研究的结果
文章题目：Plasma proteome association with coronary heart disease and carotid intima media thickness: results from the KORA F4 study.
中文题目：血浆蛋白质组与冠心病和颈动脉内膜中膜厚度的关系:来自KORA F4研究的结果
发表期刊：Cardiovascular diabetology
发表单位：亥姆霍兹慕尼黑中心分子流行病学研究单位，德国环境卫生研究中心，德国亥姆霍兹慕尼黑中心流行病学研究所，德国环境卫生研究中心，德国心血管研究中心
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动脉粥样硬化是中风和冠心病的主要原因，两者都是世界范围内的主要死亡原因。冠心病和卒中的流行病学研究已确定了主要的代谢危险因素，有助于制定预防策略和确定新的药物靶点。
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动脉粥样硬化的特点是动脉壁中膜和内膜增厚，随后形成斑块，当这一过程阻碍富氧血液正常输送到心脏时，就会导致冠心病的发生。早期动脉粥样硬化的一个标志是颈动脉内膜中膜厚度(CIMT)，一种基于超声的动脉壁厚度测量方法，CIMT在临床上用于预测冠心病、脑卒中等动脉粥样硬化性疾病的风险，只有少数研究结果在使用血液样本时得到了重复。
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血浆蛋白质组在心血管疾病中被广泛表征，因为它的可用性和接近心血管系统。一些应用质谱法定量小样本量血浆蛋白的研究已经鉴定出与冠心病相关的蛋白。一项研究使用了一种基于适配体的平台，能够分析血浆中数千种分析物，在弗雷明汉心脏研究队（Framingham Heart Study）中检测到心肌损伤背景下的许多蛋白质变化，从而强调了该技术的潜力蛋白质组学工具在大规模人群中的应用。
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在本研究中，目标是扩大对冠心病病理生理学的认识，通过基于高通量核酸适体的分析，对1000例基于人群的KORA F4研究的血浆样本中的1129种蛋白质进行定量分析。探讨了血浆蛋白水平与冠心病和CIMT的关系，并在KORA F3队列的独立样本中验证了作者的发现，通路分析进一步探讨了相关蛋白在动脉粥样硬化和冠心病发病机制中的可能作用。
（1）发现队列：KORA (Cooperative health research in the Region of Augsburg)研究是德国南部一项独立的基于人群的队列研究。使用的数据来自KORA F4研究(n=3080)，这是2006年至2008年间进行的KORA S4调查的后续研究。使用基于SOMAscan适配体的蛋白质组学平台，从深度表型化的KORA F4参与者中随机选择1000人的子样本进行血浆蛋白测量。
根据(图1)纳入了所有具有冠心病诊断数据的参与者。排除标准包括(1)结果数据缺失的受试者或(2)模型协变量(BMI、高血压状况、糖尿病状况、LDL、HDL和甘油三酯水平、吸烟状况和身体活动)数据缺失的受试者。根据(图1)对受试者进行冠心病相关性分层，根据冠心病状态验证及纳入和排除标准，76例冠心病患者和906例对照进行后续分析。
（2）复制队列：进行重复性分析，从KORA F3队列中抽取了一个匹配的冠心病病例对照样本，这是先前KORA S3调查的后续研究，该研究纳入了居住在德国南部奥格斯堡地区的年龄在25至74岁之间的德国国民。KORA F3队列包括3988名参与者，其数据收集于2004年至2005年。从研究中抽取165例冠心病患者和165例(5年间隔)匹配的对照。
研究参与者的纳入标准包括:(1)生物样本可用性;(2)根据以下标准，具有冠心病诊断数据的参与者:自我报告的冠心病诊断、心导管插入术、旁路手术或心肌梗死。排除标准包括(1)冠心病状况未知的参与者和(2)模型协变量(BMI、LDL、HDL、甘油三酯水平、糖尿病状况、高血压状况、吸烟状况和身体活动)数据缺失的参与者。
（3）验证：验证发现阶段的结果，使用基于ELISA的方法对完全调整模型获得的重要蛋白质进行了复制。然而，只有半凝集素-4（galectin-4）被评估与冠心病有关。由于KORA F3缺乏颈动脉内膜-中膜厚度(CIMT)措施，未对NCK1进行检测。
图1. 受试者冠心病关联分层流程图。冠心病(CHD)是通过自我报告的心肌梗死(MI)史和特征性心电图心肌梗死(MI)改变来验证的
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如（表1）所示，作者的发现队列KORA F4中冠心病相关性的参与者分层如（图1）所示。共有982人入选。其中76人患有冠心病，非冠心病参与者更年轻，平均年龄为58.7岁，女性人数更多(53.2%)，而冠心病参与者平均年龄为64.8岁，女性人数较少(31.6%)。冠心病患者的平均颈动脉内膜-中膜厚度(CIMT)(0.91)高于无冠心病患者(0.87,p值:0.017)。正如预期的那样，冠心病患者的他汀类药物、血小板聚集抑制剂、阿司匹林、抗高血压药物、受体阻滞剂和心脏糖苷的消耗率更高。然而，抗糖尿病药物治疗无显著差异。
表1. KORA F4研究样本的基线特征:发现阶段
在性别年龄调整模型中，共发现5种蛋白与冠心病显著相关(表2;图2)。其中两种蛋白表现出保护作用，即凝血因子X (OR=0.66, 95% CI= 0.55-0.80)及其活化形式凝血因子Xa (OR=0.65, 95% CI=0.53 - 0.79)，三种蛋白表现出负面作用，即组织蛋白酶H (OR=1.64, 95% CI= 1.3-2.09)、半凝集素-4 (OR=1.70, 95% CI= 1.41-2.08)和肾素(OR=1.73, 95% CI=1.38 - 2.17)。在完全校正模型中，只有半乳糖凝集素-4与冠心病仍有显著相关性(OR=1.58, 95% CI= 1.30-1.93)(表2;图2)。
表2. 冠心病与血浆蛋白在研究发现和复制阶段的关系
3、颈动脉内膜-中膜厚度（CIMT）与血浆蛋白之间的关系
对于CIMT，经Bonferroni调整后，共发现4个蛋白在年龄-性别调整模型中显著相关，分别是GDNF家族受体α -1 (GFRA1) (β=0.017, p值=1.91E06)、细胞质蛋白NCK1 (NCK1) (β=0.017, p值=3.59E-06)、胰岛素样生长因子结合蛋白2 (IGFBP2) (β= - 0.015, p值=4.47E05)和生长激素受体(GHR) (β=0.016, p值=2.46E-05)(表3;图3)。
在完全调整模型中，经Bonferroni调整后，只有NCK1 (β=0.017, p值=1.39E-06)仍与CIMT显著相关(表3;图3)。为了研究蛋白质组学数据的质量控制对结果可能产生的影响，作者基于跳过中位数归一化的蛋白质组学数据进行了敏感性分析。没有发现对主要冠心病或CIMT有影响。
为了验证结果，在一个独立的KORA F3队列中测试了完全调整的模型结果，使用ELISA测量了半凝集素-4的水平。在完全校正的病例对照研究中，半凝集素-4与冠心病之间的关联被成功复制(OR=1.40, 95% CI= 1.09-1.88, p值=1.37E-02;)。作者在KORA F3和F4中进行了ROC-AUC测试，评估了半乳糖凝集素-4作为生物标志物的潜在作用。
表3. 研究发现阶段 颈动脉内膜-中膜厚度（CIMT）与血浆蛋白之间的关系
图3. 火山图显示血浆蛋白与颈动脉内膜-中膜厚度（CIMT）的关系
最后，为了深入了解丰富的信号通路和生物学机制，IPA通路分析使用完全调整模型鉴定的相关蛋白(p值<0.05)进行分析，包括106个冠心病相关蛋白或66个颈动脉内膜-中膜厚度（CIMT）相关蛋白。对于冠心病，包括半乳糖凝集素-4和43种冠心病相关蛋白在内的独特的显著因果网络（significant causal network）(z-score = - 2.11)，预测了过氧化物酶体增殖物激活受体的激活α (PPARA)，可能直接增加半乳糖凝集素-4的表达。这一发现也由最低p值(FDR=5.37E-02)的因果网络预测，其中包括68种冠心病相关蛋白。（图4A）显示了通过两个网络预测PPARA激活的总结。
对于CIMT，独特的显著因果网络(z-score = - 2.0)，包括NCK1和四个CIMT相关蛋白，确定白细胞介素-9是一个抑制的上游调节剂(图4B)，由于预测炎症途径是半乳糖凝集素-4和NCK1的上游调节因子，作者进一步运行了这两个模型，调整KORA F4中高敏c反应蛋白(CRP)作为敏感性分析，没有观察到对主要冠心病或CIMT结果的影响。
图4A-B. 预测的半乳糖凝集素-4或NCK1及相关蛋白的上游调节因子采用全调整模式分析冠心病相关蛋白的名义显著性(p<0.05)结果
本文的主要目的是确定与冠心病和颈动脉内膜-中膜厚度（CIMT）相关的蛋白质，为冠心病和动脉粥样硬化风险的病理生理提供理解。本研究的主要优势是蛋白质组范围的方法，它涵盖了血浆中低丰度水平的蛋白质，通过进行无假设分析，作者能够分析一系列血浆蛋白与冠心病和CIMT的关系。另一个优势是独立样品的可用性，作者可以用另一种提供绝对浓度的测量技术来验证初始结果。
总之，本研究的蛋白质组研究发现了半乳糖凝集素-4与冠心病的新关联。半乳糖凝集素-4可能通过增强脂质筏稳定参与动脉粥样硬化，从而影响氧化还原信号通路。此外，作者报道了NCK1与CIMT的关联。
【1】Elhadad MA, Del C Gómez-Alonso M, Chen CW, Neumeyer S, Delerue T, Rathmann W, Näbauer M, Meisinger C, Kääb S, Seissler J, Graumann J, Koenig W, Suhre K, Gieger C, Völker U, Peters A, Hammer E, Waldenberger M. Plasma proteome association with coronary heart disease and carotid intima media thickness: results from the KORA F4 study. Cardiovasc Diabetol. 2024 May 29;23(1):181. doi: 10.1186/s12933-024-02274-3. PMID: 38811951; PMCID: PMC11138055.
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