肾脏疾病是一类影响肾脏功能的病症，包括肾结石、慢性肾病至肾衰竭等，严重威胁患者生活质量和生命。蛋白质组学作为一种高通量的研究方法，在肾脏疾病领域的应用日益广泛。通过检测和分析生物样本中的蛋白质组成和变化，蛋白质组学为肾脏疾病的早期诊断、病情监测、预后评估以及治疗靶点的发现提供了重要手段。本期将基于2024年度国内外发表的重要研究成果，探讨基于SomaScan平台的蛋白质组学检测在肾脏疾病领域中的应用进展。
蛋白质组学技术为肾脏疾病的生物标志物挖掘提供了高精度的研究工具。利用SomaScan高通量蛋白质组学技术，Kim等[1]对BKBC中的434份样本进行了分析，成功鉴定出35种血浆蛋白质与慢性肾脏病（CKD）组织病理学病变显著相关，包括20种特异性关联间质纤维化/肾小管萎缩、8种关联肾小球硬化，以及1种关联小动脉硬化。进一步探究发现，Testican-2和NELL1在血液中水平与病变严重程度呈负相关，且通过肾动静脉梯度分析证实其由肾脏主动分泌至循环系统，研究提示，Testican-2和NELL1可能作为非侵入性的生物标志物，分别反映肾小球和肾小管的健康状态，为CKD的病理监测提供了新的方向。 
图1. BKBC中慢性组织学病变与蛋白质组学的关联[1]蛋白质组学同样揭示了环境因素与CKD的分子联系。Du等[2]通过分析9361名参与者（含3084例CKD患者）的蛋白质组数据，发现5种与CKD风险显著相关的蛋白质。具体来说，GUSB、CCL25、SERPINF1和TWSG1的水平升高会增加CKD的风险，而SERPING1水平的降低则与CKD风险降低相关。在机制方面，GUSB可能作为肾小管损伤的标志物；TWSG1通过拮抗骨形态发生蛋白，参与肾脏的纤维化修复过程；SERPINF1与代谢综合征及胰岛素抵抗存在关联；而SERPING1的降解可能加剧炎症反应和增加血管通透性。这些结果提示，超加工食品可能通过炎症、代谢紊乱及组织重塑等多重途径驱动CKD进展，为饮食干预提供了分子靶标。 图2. 超加工食品相关蛋白与健康结局的风险比[2]蛋白质组学与多组学整合技术正逐步解析CKD的复杂分子机制。Juliar等[3]结合肾脏类器官、原代内皮细胞及患者样本的多组学数据，揭示了IFN-γ在肾脏疾病中的双重病理机制：一方面通过激活JAK-STAT信号通路，上调肾病风险基因APOL1的表达；另一方面，激活内皮细胞焦亡相关基因（例如CASP1、GSDMD），引发内皮细胞焦亡及血管网络退化。临床队列分析显示，肾功能衰竭患者中IFN与焦亡通路在肾内皮细胞中显著富集，且相较于其他细胞类型，肾内皮细胞对IFN-γ的敏感性更高。进一步研究证实，JAK抑制剂或泛半胱天冬酶抑制剂能够通过阻断JAK-STAT信号通路或细胞死亡通路，有效挽救内皮损伤。这项研究首次提出了IFN-γ通过“APOL1表达上调+内皮焦亡”的协同机制来驱动肾小球塌陷性病变的新观点，为APOL1相关肾病以及其他炎症性肾病的治疗提供了新的方向。 Reznichenko等[4]则聚焦于CKD的分子异质性，对38例CKD患者尿液样本中1300种蛋白质进行了分析。研究揭示了基于转录组学定义的4个CKD分子亚型（CKD-Blue、CKD-Gold、CKD-Olive、CKD-Plum）在尿液蛋白质特征上的差异。结果发现，CKD-Gold亚型具有独特的尿液蛋白质谱。通过无监督分析筛选出25种特异性蛋白标志物，这些标志物与炎症、纤维化等过程相关。基于此，研究人员构建了一个判别模型，该模型可以准确区分CKD-Gold亚型。靶向验证显示，已知肾脏损伤标志物（如LCN2、CLU、EGF）在分子亚型间表达差异显著，与疾病快速进展风险（如eGFR下降、终末期肾病）密切相关。尽管样本量有限，该研究首次通过尿液蛋白质组学实现了CKD分子亚型的非侵入性分型，为精准预后分层及靶向治疗策略的开发提供了关键证据。 多组学整合策略正加速肾脏病治疗靶点的筛选与验证。Jiang等[5]通过整合全蛋白质组孟德尔随机化（MR）、全基因组关联研究和蛋白质组关联研究等多种技术手段，探究了肾结石形成的遗传机制及潜在的治疗靶点。研究人员共筛选出22种与肾结石风险因果相关的血浆蛋白，其中6种与降低肾结石风险相关联，而另外16种与增加肾结石风险有关联。功能分析显示这些候选蛋白质主要参与免疫反应激活和细胞连接组装过程。其中，IL-2、MST1、ITIH1和ITIH3这4种蛋白质被识别为潜在的药理靶点。此外，研究还在分子层面上验证了它们与肾结石疾病的相关性，并通过分子对接和动力学模拟评估了药物与靶点的结合稳定性，探索了针对这些靶点可能的治疗方法。 图5. 目标蛋白与潜在药物分子的分子动力学模拟[5]另一方面，Si等[6]则利用3个大型队列的3032种血浆蛋白质数据，筛选出32个与CKD因果相关的蛋白质。其中12个为已知靶点（如FGF5、C4a、UMOD），20个为首次报道的新靶点（如IGFBP-5、GCKR、sRAGE）。这些蛋白质主要富集于免疫相关通路，如补体系统、JAK-STAT信号通路，并在肾脏组织或免疫细胞中特异性表达。药物评估显示，部分靶点（如BTN3A2、IL2抑制剂）具有成药潜力，分子对接验证了其与药物的稳定结合。这些研究为肾脏疾病遗传机制提供了新视角，并为预防和治疗策略提供了理论基础。 图6. 已鉴定出的与CKD相关表型关联蛋白质的气泡图[6]蛋白质组学检测在肾脏疾病领域的应用已经取得了显著进展，不仅为肾脏疾病的早期诊断和预后评估提供了新的手段，还为发病机制的研究和治疗靶点的发现提供了重要支持。未来，随着技术的不断进步和数据的不断积累，蛋白质组学在肾脏疾病领域的应用前景将更加广阔。1.Kim T, et al. Plasma Proteins Associated with Chronic Histopathologic Lesions on Kidney Biopsy. J Am Soc Nephrol. 2024;35(7):910-22.doi: 10.1681/ASN.0000000000000358.
2.Du S, et al. Protein Biomarkers of Ultra-Processed Food Consumption and Risk of Coronary Heart Disease, Chronic Kidney Disease, and All-Cause Mortality. J Nutr. 2024;154(11):3235-45.doi: 10.1016/j.tjnut.2024.08.029.
3.Juliar BA, et al. Interferon-gamma induces combined pyroptotic angiopathy and APOL1 expression in human kidney disease. Cell Rep. 2024;43(6):114310.doi: 10.1016/j.celrep.2024.114310.
4.Reznichenko A, et al. Unbiased kidney-centric molecular categorization of chronic kidney disease as a step towards precision medicine. Kidney Int. 2024;105(6):1263-78.doi: 10.1016/j.kint.2024.01.012.
5.Jiang Q, et al. Exploring susceptibility and therapeutic targets for kidney stones through proteome-wide Mendelian randomization. Hum Mol Genet. 2025;34(1):47-63.doi: 10.1093/hmg/ddae159.
6.Si S, et al. Identification of novel therapeutic targets for chronic kidney disease and kidney function by integrating multi-omics proteome with transcriptome. Genome Med. 2024;16(1):84. doi: 10.1186/s13073-024-01356-x.
SomaLogic公司推出的SomaScan Assay，作为一种基于aptamer（核酸适配体）的高通量蛋白质检测技术，专注于全面、精确地检测和测量人及其他模式动物血液、尿液等体液样本以及组织、细胞样本中的蛋白质组成。该技术旨在提高对健康和疾病生物学的理解，促进药物靶点的识别及生物标志物的开发，其检测范围覆盖超过11000种蛋白质，实现高通量蛋白质组学的检测和强大的数据分析，广泛应用于衰老、癌症、代谢性疾病、心血管疾病及神经退行性疾病的早期发现与监测中。
文案：高金良
