Nature Medicine | 社会劣势地位"催老"身体？蛋白质组学揭示加速身体衰老隐秘角落
社会劣势与年龄增长为多种健康疾病的风险因素，但其是否直接加速衰老进程尚不清楚。2025年3月14日，伦敦大学学院（UCL）研究团队在Nature Medicine发表名为“Social disadvantage accelerates aging”文章，基于多队列分析，通过SomaScan检测血浆蛋白质组并结合与年龄相关疾病数据，发现了加速免疫衰老的蛋白质组学特征，以包括14 种在生命早期和后期均与社会劣势相关的特定年龄相关蛋白，揭示了社会劣势对衰老过程的影响及其分子机制。
研究设计
研究队列：
英国生物银行（UK Biobank）（n=492,257）与芬兰公共部门研究（FPS）（n=286,475）：分析社会劣势（教育、成人社会经济地位 [SES]）与 83 种年龄相关疾病（ARDs）的关联。
发现队列
Whitehall （n=6,235）：利用 SomaScan 技术检测 7,360 种血浆蛋白，筛选与社会劣势及衰老标志相关的蛋白。
验证队列
ARIC （中年队列 n=11,798，老年队列 n=5,195）：验证蛋白质组学发现。
研究路线
1.数据采集发现社会劣势个体患 ARDs 的风险显著升高。
2.蛋白质组学与疾病关联分析鉴定了14 种蛋白，介导了 9.6%-39.2% 的社会劣势与 ARDs 的关联。
3.机制通路分析发现蛋白富集于 NF-κB 炎症通路及细胞衰老相关的 IL-8 信号，提示慢性炎症是关键环节。
4.ARIC 队列验证了 11 种蛋白的关联，社会劣势程度与蛋白水平呈剂量依赖性，且与 ARDs 发病时间提前 5.3 年相关。
5.遗传因素对结果影响极小。
研究结果
研究概要
本研究基于四项前瞻性观察研究，包含依次分析的五个队列（UK Biobank，FPS，Whitehall study，ARIC midlife cohort，ARIC old-age cohort），探索社会劣势对衰老过程的影响及其分子机制（图1）。
图1.研究设计
社会劣势与 ARDs 风险
社会劣势个体患 ARDs 的风险显著升高，如低教育水平者患糖尿病、肝硬化的风险比高育者高出数倍。风险增加主要集中于补偿性衰老标志（如干细胞耗竭、营养感应失调）相关疾病。基于UK Biobank和FPS数据发现社会劣势与 66 种特定 ARDs 的风险增加相关（参考原文补充表 3）与社会劣势关联最密切的 30 种 ARDs 属于多衰老标志疾病，这些疾病包括肝脏、代谢、循环、呼吸、感染和神经退行性疾病（图2）。
图2.与衰老标志相关疾病社会劣势和风险
健康问题对社会劣势地位产生的影响
随后，研究者考察了反向因果关系，即假设年龄相关疾病（ARDs）会对后续的成人SES水平产生负面影响，这一概念被称为“健康相关选择模型”。在FPS中，成人 SES 在基线至随访期间发生变化的参与者里，基线时患有 ARDs 的个体与基线时无 ARDs 的参与者相比，更可能出现成人 SES 的下降（参考原文补充表 12）。效应估计值显示，预先存在 ARDs 的个体在未来 5 年（n=58,000）或 10 年（n=39,608）内 SES 下降的风险高出 1.1 至 1.2 倍，这一效应弱于支持社会因果模型的效应。因此，尽管社会因果关系和健康相关选择过程可能同时起作用，但社会因果关系的影响似乎更强。
社会劣势与年龄相关循环蛋白
ARDs代表衰老的结果，而非衰老过程本身。为了更好地理解社会劣势与衰老过程（而非其结果）的关系，我们研究了社会劣势与基于血浆的衰老蛋白质组学特征之间的关联。进行这些分析的理由有三点：首先，衰老与血浆蛋白质组可测量的变化相关 。其次，ARDs 与年龄相关蛋白是经验上不同的概念：前者基于住院诊断，后者基于生物标志物测量，二者从两个独立信息源为衰老评估提供互补视角。第三，蛋白质反映了先于 ARDs 的多种年龄相关过程，分析它们有助于识别受社会劣势影响的特定衰老过程，以及这些过程在多大程度上介导社会劣势与个体衰老结局的关联。
通过分析 6,235 名Whitehall参与者（平均年龄 56 岁，29% 为女性）中高 / 低社会地位群体的年龄相关血浆蛋白差异，检测了 7,360 种循环蛋白的表达水平。估算了每位参与者即器官年龄差距，以及机体年龄差异（图3a）。在调整年龄、性别和种族后，社会劣势个体的免疫功能、肾脏和肺的年龄差距更大,研究者发现 14 种衰老标志相关蛋白与年龄、社会劣势指标和死亡率持续关联（图3b）。此外，这些蛋白与 6-9 种衰老标志特异性 ARDs 相关（图3b）。
图3.与社会劣势有关血浆蛋白质以及特定标志性ARD和死亡率风险
社会劣势相关的疾病风险蛋白质中介因子
为了量化这 14 种蛋白对社会劣势与衰老标志特异性年龄相关疾病（ARDs）之间关联的贡献，研究者进行了一系列中介分析。这 14 种蛋白共同介导了教育与 ARDs 关联的 9.6% 至 39.2%，以及成人SES与 ARDs 关联的 9.9% 至 30.6%（图3b）。
为从生物学机制进行阐释，对这 14 种蛋白进行了通路富集分析，发现它们显著富集于响应内外部炎症刺激的激活过程。主要富集的炎症通路涉及NF-κB的上调及其下游因子IL- 8（与细胞衰老相关）（图3c）。由 14 种蛋白中的 7 种构成的相关互作网络可识别损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）（图3d）。
图3.与社会劣势有关血浆蛋白质以及特定标志性ARD和死亡率风险（接图3a，b）
蛋白质浓度反映社会地位变化且劣势地位与相关蛋白存在剂量-反应关系
研究者进一步进行了额外分析，以评估Whitehall研究数据是否符合社会因果模型中关于社会劣势与 14 种蛋白之间关联的假设。结合早期和后期社会劣势指标的分析支持了这一点（图 4a）。社会地位的改善与更有利的蛋白浓度相关，而相比之下，社会地位下降与较不利的蛋白质浓度相关。
为了进一步探究社会因果关系，研究者检验了社会劣势暴露与年龄相关蛋白质水平之间是否存在剂量 - 反应关系。结果显示所有 14 种蛋白质均存在剂量 - 反应关系，即社会地位评分越高，蛋白质浓度越趋于有利（见图 4b ）。为评估衰老结局是否存在类似的剂量 - 反应关系，研究者更进一步分析了生命历程社会地位评分与ARDs发病风险的关联。与社会因果模型一致，发现 ARDs 发病风险存在剂量 - 反应关系，这与蛋白质浓度的观察结果相似。不同社会地位评分组的风险曲线在基线后不久即出现分化，且在整个随访期间差异持续扩大。
图4.社会劣势，蛋白质浓度，ARDs和死亡率之间关联补充和验证分析
在独立队列中对蛋白质关联的重复验证
为了检验血浆蛋白相关发现是否能在独立研究人群中重复，研究者使用外部队列ARIC的数据验证了主要分析。与Whitehall研究类似，在 ARIC 研究中，通过SomaScan 4.0 测量了14 种蛋白质中的 11 种，这些数据来自 11,798 名中年参与者（平均年龄 57.1 岁）和 5,195 名老年参与者（平均年龄 75.7 岁）。这些蛋白质包括 S100A12、CCL16、CRP、F2、S100A9、FABP3、DNAJB9、FURIN、SUMF2、HSPA1A 和 HSPA1B。ARIC中年组的教育程度和成年社会经济地位结果复现了与血浆蛋白的所有关联（图 4c ）。ARIC老年组，除 SUMF2 外，其他蛋白质结果在方向上一致，SUMF2 在 ARIC 队列中与社会劣势无关联。此外，蛋白质与死亡率之间的关联在Whitehall和 ARIC 研究中方向相似，平均随访 22.7 年（图 4d）。
图4.社会劣势，蛋白质浓度，ARDs和死亡率之间关联补充和验证分析（重复图4）
遗传因素的解释检验
进一步研究者验证了遗传易感性与社会劣势、蛋白质水平和ARDs之间的关联，结果表明，遗传易感性与上述之间关系的影响甚微（参考原文补充表31-34）。
总结
本研究揭示社会分层通过 “环境 - 炎症 - 衰老” 轴影响健康的因果链条，解释了为何社会劣势人群的 ARDs 发病年龄比优势人群提前 5 年以上。这一发现支持将社会政策（如改善居住环境、提升教育公平）纳入衰老相关疾病预防体系，为 “健康老龄化” 战略提供跨学科依据。
文案：何嘉乐
图片来源：图片均来源于参考文献
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