【客户文章-Nat Genet 】利用单细胞空间多组学技术揭示胆囊癌肿瘤微环境时空演变规律
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【客户文章-Nat Genet 】利用单细胞空间多组学技术揭示胆囊癌肿瘤微环境时空演变规律
文章题目：Multi-omic analysis of gallbladder cancer identifies distinct tumor microenvironments associated with disease progression
发表期刊：Nature Genetics
发表时间：2025年6月26日
影响因子：31.7
发表单位：海军军医大学第三附属医院/国家肝癌科学中心联合清华大学
主要技术：10x Genomics 单细胞测序、Visium空间转录组测序、AkoyaBio CODEX空间蛋白质组学检测和多重免疫荧光检测
云准科技（AccuraMed）为本篇文章提供了10x Genomics单细胞转录组和Visium空间转录组检测服务，感谢客户一直以来的认可和信任，也再次祝贺国家肝癌科学中心再获佳作!!!
胆囊癌（GBC）以其极高的侵袭性和致死率，成为胆道系统癌症中最致命的一种。面对GBC治疗的重重挑战，本研究构建了一个包含1,117,245个细胞的单细胞图谱和102例患者的突变图谱，深入揭示了GBC细胞组成、空间相互作用和分子功能的时空特征，并识别出五个与临床结局相关的局部生态系统。通过结合上皮细胞程序AI-EPI和空间转录组分析，研究发现了一种名为GM16的高度恶性肿瘤亚型，它与AREG+ T细胞、B细胞、树突状细胞和巨噬细胞亚型共同定位于原发腺癌的促转移生态位中。进一步的体外和体内实验证实，AREG不仅促进肿瘤转移，还通过激活EGFR–pERK–EGR1信号通路增强肿瘤细胞表达CXCL5，导致中性粒细胞浸润增加并削弱免疫治疗的效果。这项研究为全面理解GBC微环境提供了新的视角，并为克服免疫治疗耐药开辟了新路径。
在这项突破性研究中，科学家们对16名胆囊炎患者和86名胆囊癌（GBC）患者的135个样本进行了深入的单细胞转录组测序（10x Genomics scRNA-seq），经过严格的质量控制，成功获取了超过110万个高质量的单细胞数据点，构建了一个庞大的胆囊癌细胞图谱。此外，本研究还对同一队列中的189个样本进行了全外显子组测序（WES），绘制出详细的突变图谱。鉴于GBC的不同组织学亚型之间存在显著的异质性，研究团队特别关注了胆囊腺癌微环境随疾病进展的变化规律。通过结合10x Visium空间转录组技术和 Akoya CODEX空间蛋白质组学技术，他们系统地揭示了肿瘤微环境中细胞间空间交互的动态变化，为理解这一复杂疾病提供了新的视角。
图 本研究策略的示意图
研究人员深入探究了胆囊腺癌中细胞亚群的构成、空间相互作用和分子功能，揭示了它们在时间和空间上的独特特征。基于细胞组分比例的显著动态变化，本研究成功构建了五种胆囊腺癌微环境亚型。这些微环境亚型在细胞组成上各具特色，并与疾病的进展紧密相连。特别引人注目的是MI2亚型，它与不良预后有着显著的相关性，这一发现在外部独立队列中也得到了证实。此外，尽管MI2和MI5都富含淋巴细胞亚群，但它们的临床结果截然不同，这表明MI2中特定的淋巴细胞亚型可能对预后具有决定性的影响。
图 胆囊腺癌的分层
随后研究人员开发了一种创新的AI驱动方法——AI-EPI，成功应对了肿瘤恶性上皮细胞异质性高这一难题。通过这种方法，他们定义了一个名为GM16的高恶性基因表达模式。进一步的空间转录组分析揭示了一个引人注目的现象：GM16特征显著的恶性上皮细胞与多种免疫细胞亚群——包括T细胞、B细胞、树突状细胞和巨噬细胞——在空间上紧密相连。这些免疫细胞亚群普遍表现出AREG基因的高表达，这可能对肿瘤微环境的理解具有重要意义。
图 肿瘤细胞与TIME亚型的空间邻近性
最后，通过体内外实验证实，AREG不仅促进肿瘤转移，还可通过激活EGFR–pERK–EGR1信号通路上调CXCL5表达，驱动中性粒细胞浸润，从而削弱免疫治疗效果。本研究提供了丰富的多组学数据资源，系统揭示了肿瘤微环境的时空演变规律，并为理解免疫治疗耐药机制提供了新的见解。
图 AREG–CXCL5招募中性粒细胞并抵抗治疗
参考文献：https://doi.org/10.1038/s41588-025-02236-9
